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药学院肖百龙与生命学院李雪明课题组在机械门控Piezo离子通道研究中取得重要进展
2020-03-09 10:25:28     毛雪鸥[     ]

3月5日,清华大学药学院肖百龙课题组与生命学院李雪明课题组在神经科学领域权威学术期刊《神经元》(Neuron)在线刊登了题为《机械门控Piezo离子通道的“门塞和闩锁”门控机制》(A Plug-and-Latch Mechanism for Gating the Mechanosensitive Piezo Channel)的研究论文,揭示了Piezo通道利用类似门塞和闩锁的作用原理对其胞内侧离子通透路径进行门控的精巧分子机制,并鉴定发现一种因缺失“门塞”结构元件而获得机械超敏性的新型Piezo1剪切变体亚型。

该研究成果不仅有力促进了我们对机械门控Piezo通道如何将机械力刺激转化为电化学信号这一核心问题的理解,也将有助于对其功能性质的针对性改造与干预,为最终实现基于Piezo通道的生物技术开发,药物发现以及疾病治疗奠定基础。

机械门控Piezo离子通道是一类能够快速响应机械力刺激并介导阳离子流入细胞、进而诱发细胞兴奋和信号转导的一类重要离子通道,在哺乳动物细胞中包含Piezo1和Piezo2两个成员。Piezo基因的遗传突变被发现引起多种人类遗传疾病,包括红细胞干瘪综合症、淋巴管水肿、远端关节挛缩症、触觉缺失症等。携带Piezo2功能缺失型突变的人体不仅表现出触觉以及本体感觉缺陷,且丧失病理状态下的机械超敏痛感知,确证Piezo2通道可以作为开发新型镇痛药物的重要靶点。

肖百龙课题组近年来综合利用生化结构、电生理膜片钳、高通量药物筛选、转基因小鼠模型以及人类遗传学等多学科研究手段,聚焦解答机械门控Piezo通道如何将机械力刺激转化为电化学信号,以及其如何利用自身机械敏感性和通道特性来决定相关的生理病理功能这两方面的关键科学问题,并致力于开发以Piezo通道为靶点的新型药物及技术。

机械门控Piezo离子通道的的“门塞和闩锁”门控机制示意图

在最新的这篇《神经元》论文中,研究人员综合利用基于结构分析的定点突变、膜片钳电生理功能研究、新型剪切变体的鉴定发现等多种研究手段,确定了Piezo通道胞内侧的三个侧向离子通透路径(lateral portal)、以物理方式堵塞侧向离子通透路径的侧向门塞结构元件(lateral plug gate)、以及对侧向门塞进行控制的“闩锁”元件(latch) (图A)。结合对这些关键元件的功能研究,他们获得了系列实验数据来帮助其首次提出Piezo通道利用这些关键功能元件以类似“塞子和闩锁”的物理方式来调控侧向离子通透路径的关闭与开放的精巧分子作用机制。研究揭示了Piezo通道这类生物机械传感器的精细结构组装方式及精巧的机械门控机制,以及自然进化对这一结构和机制的精妙调控。

清华大学药学院肖百龙博士和生命学院李雪明博士为本论文共同通讯作者。清华大学药学院博士后耿洁(现就职于北京中医药大学),生命学院2016级博士生刘文豪、2015级博士生周珩,肖百龙课题组张廷鑫博士(现美国MD安德森癌症中心博士后),药学院博士后王莉为并列第一作者。另外,肖百龙课题组的张明敏博士(现美国密歇根大学博士后)、博士生李祎然,李雪明课题组的沈铂也参与了部分工作。

本研究得到了国家自然科学基金委杰出青年科学基金及重点项目、科技部国家重点研发计划、国家万人计划暨科技创新领军人才项目、清华-北大生命科学联合中心、北京结构生物学高精尖创新中心、生物膜国家重点实验室的资助。同时得到了清华大学冷冻电镜平台、清华大学高性能计算平台和国家蛋白质设施实验技术中心(北京)的支持。

论文链接:

https://www.cell.com/neuron/pdfExtended/S0896-6273(20)30109-4

供稿:药学院